Celfysiologie rol van ionenkanalen: elektrogenese


Excitatorische PostSynaptische Potentialen



Dovnload 302.71 Kb.
Pagina2/2
Datum21.08.2016
Grootte302.71 Kb.
1   2

Excitatorische PostSynaptische Potentialen

  • Reflexboog

  • Motorneuronen: signaaltransductie tss spierspoelen, ruggenmerg en terug naar verschillende motorische eenheden

  • Sensorisch zenuw: signaal van spierspoel naar ruggenmerg

  • Prikkeling afferente zenuw van agonistische skeletspier in motorneuron depolarisatie (tot 0 mV, is omkeerpotentiaal)

  • Deze depolarisatie = EPSP, kan AP triggeren als drempelpotentiaal voor Na kanalen bereikt wordt

  • Aan de uiteinden vd afferente axonen wordt glutamaat vrijgezet  diffusie door synaptische spleet  binden aan R op postsynaptische membraan van motorneuron  inwaartse stroom  depolarisatie

  • Axo-dendritische synapsen

  • Kanalen: ligand-gestuurd

  • 30 zenuwuiteinden voor 1 AP  synchrone prikkeling nodig om neuron te activeren


Glutamaat receptor familie

  • NON-NMDA (K/Q) – NMDA (N-methy-D-aspartaat) - AMPA

  • Zwakke activering met matige vrijzetting van glutamaat activeert enkel NON-NMDA  verhoogt Na en K conductantie, inwaartse stroom  depol

  • NMDA door extracell Mg geblokkeerd (Kir door intracell Mg), blokkering is spanningsafhankelijk, bij depol verdwijnt de blokkering

Mg blok is belangrijk voor logische verwerking vd synaptische prikkeling

Uitwaartse stroom boven 0 mV is netto-stroom door kanaal (Na, K, Ca), nog altijd Ca influx (omkeerpotentiaal bij 120 mV), NMDA hoge Ca permeabiliteit

In tegenstelling tot Kir kanalen wordt hier de blok afgeremd bij depol, Mg volgt drijvende kracht en wordt van de bindingsplaats weggetrokken


  • Sterke stimulus, veel glutamaat vrijgezet: ook NMDA activering  door glutamaat én depolarisering NMDA receptor open, hierdoor precieze modulering van postsynaptisch antwoord mogelijk

  • Ca permeatie is erg belangrijk  verhoging [Ca]i  modulatie synaptische signaaloverdracht

  • NON-NMDA en NMDA: ionotroop  mGluR, GPCR: metabotroop

  • Metobotrope: Gq,11  PLC  IP3  Ca vrijzetting/DAG  PKC

Gi,0  remt AC af  remt PKA af


  • Glutamaat R belangrijk bij neuronale ziektes, rol bij neurodegeneratie

NMDA  via verhoogde Ca influx celdood veroorzaken

Ook enkele AMPA betrokken




  1. Inhibitorische PostSynaptische Potentialen

  • Prikkeling van antagonistische motorische zenuwen  hyperpolariserende potentiaal

  • EPSP dendrietische synapsen, IPSP cellichaam

  • Axo-somatische synapsen

  • Afstand tss rustpotentiaal en drempelpotentiaal vergroot

Renshaw cellen in ruggenmerg gekoppeld aan motorneuron

Glu  EPSP naar Renshaw cel  IPSP naar motorneuron (auto-inhibitie)

IPSP en EPSP opgeteld

Voor activering dus meer EPSP’s nodig = inhibitie



  • Omkeerpotentiaal bij -70 mV (= ECl)

  • IPSP is Cl potentiaal en wordt veroorzaakt door conductantie verhoging voor Cl, dus Cl kanalen moeten openen (Arginine positief geladen, anionen aantrekken)

  • NT voor deze potentiaal: GABA en glycine

  • 4 receptoren: GABAA-R, GABAC-R, GABAB-R en gly-R

GABA-R: tetrameer of pentameer van 3 verschillende subeenheden (: farmacologisch belangrijk)

gly-R: pentameer,  en  subeenheden, door strychnine geblokkeerd, subeenheden 4 TM, ligand gestuurd kanalen



  • Via ankerproteïne gyphryne, gly en GABA-R aan cytoskelet gebonden  fixatie

  • Activering GABAA-R, GABAC-R, gly-R verhoogt Cl conductantie (ionotrope)

ECl negatiever dan rustpotentiaal  IPSP

Cl passief verdeeld  stabilisatie rustpotentiaal, meer EPSP’s nodig om tegen een verhoogde Cl conductantie een AP te kunnen activeren, dus inhibitie

GABAA-R efficiënt geactiveerd door binding van barbituraten en benzodiazepines


  • Receptoren kunnen ook via glutamaat geactiveerd worden, glu-activering afgeremd door activering gly-R en GABA-R, glycine kan NMDA afremmen

  • Andere proteïnen die GABA binden: GABAB-R (metabotrope): GPCR: N-type Ca kanalen afgeremd  inhibitie, K kanalen geactiveerd (onrechtstreekse inactivering Ca kanaal)


Pathologie

Verhoogde prikkelbaarheid

Startle disease, hyperekplexia: mutatie arginine, kanaal ook permeabel voor kationen, er kan een depol ontstaan

Spierkrampen door onverwachte stimuli, te sterke reactie doordat inhibitie wegvalt

Stijfheid

Verhoogde spiertonus

Versterkte motorische reflexen
KCC verantwoordelijk voor IPSP: Cli staat in voor ECl, Cli moet dalen om ECl negatief te krijgen (moet negatiever zijn dan rustpotentiaal): KCC verwijdert Cl intracell

KCC defecte: epilepsie, krampen (loss of function)

Cli stijgt  ECl stijgt  inwaartse stroom  hyperprikkelbaarheid


  1. Presynaptische inhibitie

  • In CSZ veel synapsen naast andere synapsen

Zulke axo-axonale synapsen worden gevormd door afferente zenuwen vd peeslichaampjes van agonistenspieren: Ib afferentie = 1e input

Peeslichaampje: veiligheidsklep: bij te sterke uitrekking  afremming



  • Ia afferentie is afkomstig vd agonisten spierspoel = 2de input

  • Presynaps is dus voorzien van een synaptisch contact

  • Presynaptische inhibitie kan ook geactiveerd worden door vezels van de Ia en Ib antagonisten en door sensorische huidzenuwen type II, III = 3de input

  • Activering door Ib afferentie veroorzaakt een depol in de presynaps

Transmitter: glycine en GABA

Evenwichtspotentiaal in de presynaps is positiever dan de rustpotentiaal  door activering gly-R en GABAA,C-R: depol



  • 1e, 2de en 3de output aan presynaps van motorneuron = bezenuwing vd presynaps

  • Depol initieert de inhibitie vd EPSP door gedeeltelijke inactivering vd Na kanalen en veroorzaakt ook vermindering vd depolarisatie-afhankelijke Ca influx van de transmittervrijzetting

Daardoor in de postsynaps een inhibitie van de Ia afferentie veroorzaakt

  • Depol in de presynaps = PAD: primaire afferente depolarisatie

  • Presynaptische inhibitie duurt lang (PAD 10 keer langer dan IPSP)

  • Blokker van PAD: picrotoxine


Mechanismen PAD

Depol: KCC werkt niet  Cli   ECl   Vr is negatiever dan ECl



  • Mechanisme 1: blok Ca kanalen door depolarisatie (PAD):

activering van een cationische conductantie of activering Cl conductantie als er in de presynaps een ECl is die positiever is dan de rustpotentiaal

ECl is positiever dan Vr  depolarisatie

Depressie zenuw AP

Ca instroom daalt, minder exocytose

Glu vrijzetting daalt

EPSP vermindert



  • Mechanisme 2: blok van presynaptische Ca kanalen door GPCR

Activering GABAB-R, opiaat receptoren, met-enkefaline en leu-enkefaline R, endorfine, dynorfine (peptiden vd opiaatfamilie)

 Inhibitie N-type Ca kanalen

Activering K kanalen is mogelijk


  1. Modulering van de synaptisch signaaloverdracht

    1. Spatiale en temporele sommatie

  • Prikkelingen die convergeren aan een neuron: sommatie EPSP’s of IPSP’s: ook spatiale facilitatie genoemd

Multi-synaptisch

  • Zenuw repetitief geprikkeld: ook sommatie: temporele facilitatie

Mono-synaptisch

  • Bij sterke prikkeling kan ook een ritmische ontlading ontstaan aan een postsynaps

  • Als som drempel voor Na kanalen overstijgt: ° AP

  • Sommatie is belangrijk voor modulering van synaptische signaaloverdracht




    1. Depressie, facilitatie, post-tetanische potentiatie

      1. Facilitatie

Met stijgende prikkelfrequentie wordt de amplitude vd postsynaptische potentialen verhoogd

Te wijten aan grotere beschikbare hoeveelheid transmitter

Vb fractie in vesikel verschoven in positie die beter beschikbaar is:

Translocatie door opbouw hogere [Ca] in de presynaps: door verhoogde frequentie kan Ca in de vrijzettingsplaatsen accumuleren

Duurt slechts enkele seconden


      1. Depressie

Prikkeling met zeer hoge frequentie wordt gevolgd door een dalende amplitude van de postsynaptische potentialen

Te wijten aan progressieve depletie van transmitter die kan vrijgezet worden




      1. Post-tetanische potentiatie

Zenuw met hogere frequentie gestimuleerd werd  hoeveelheid transmitter kan ook verhoogd zijn bij een enkelvoudige stimulus: PTP

Kan minuten, uren duren

In motorische eindplaten, mar vooral in synapsen in het CZS
PTP verklaren door:


  1. betere rekrutering en betere docking

  2. verhoogde Ca influx presynaptisch

  3. verhoogde Na influx via hogere frequentie van AP

Presynaptisch volume is klein  stijging [Na]  NCX naar reversed mode  Ca influx (betere exocytose)




    1. Lange termijn potentiatie

  • Belangrijk voor reflexen, aanleerproces, vastleggen van verschillende prestaties in het geheugen

  • LTP is de verhoging van EPSP’s naar een tetanische prikkeling

  • PTP: alleen een presynaptisch fenomeen: gekoppeld aan verhoogde transmittervrijzetting

LTP: postsynaptisch fenomeen, wellicht gekoppeld aan presynaptische mechanismen

  • Hippocampus = structuur belangrijk voor geheugenvorming

Presynaptische zenuwen gestimuleerd  in de postsynaptische neuronen kan na tetanische stimulering een verhoging in de “granule”-cel EPSP geregistreerd worden (kan weken duren)

Mechanisme niet volledig gekend



Volgende mechanismen worden bediscussieerd:

  1. Presynaptisch: Ca/CaM geactiveerd kinase II

  • Tetanus  [Ca]i presynaptisch stijgt  verhoogde rekrutering glutamaat vesikels

  • Ca/CaM kinase II geactiveerd door auto-fosforylering  fosforylering synapsine 1 (cytoskelet, vesikels binden  immobiel)  meer glutamaat vrij (Ca/CaM K II blijft actief als Ca weg is ~ geheugen)

  • [Ca] stijgt  PKC gestimuleerd  activeert GAP-43 (growth associated protein)  bevordert vorming nieuwe synaptische contacten en uitgroeien van axons


    1. NMDA receptor

  • LTP kan alleen als postsynaptische cel kan depolariseren  blokkering door Mg afremmen

Na presynaptische glutamaat vrijzetting  Ca influx

  • [Ca]i   bepaalde mechanismen geactiveerd

    1. activering AC  cAMP  PKA  NON-NMDA R geactiveerd en gerekruteerd

    2. activering Ca/CaM PK II (nu postsynaptisch)

 Ook slapende NON-NMDA kanalen geactiveerd (meer depolarisatie, meer NMDA activiteit)

  1. activering PKC  activering NMDA, Mg blok verminderd

  2. bijkomende Ca vrijzetting via ryanodine receptoren




    1. Sensitisering NMDA

      • Postsynaptisch

      • Slapende NMA kanalen geactiveerd




  1. Metabotrope Glut R

    • Activering PLC en PLA2  via DAG en IP3 PKC activering  Ca vrijzetting (via IP3)




  1. Elektrotonische depolarisatie

    • Passieve elektrotonische uitbreiding vd depol door verhoging vd prikkelsterkte  niet geprikkelde arealen bereikt  kan LTP ontstaan




  1. Het CREB mechanisme

  • Morfologische veranderingen: verbetering synaptische signaaloverdracht, expressie nieuwe kanalen, meer synaptische contacten, smaller worden vd synaptische spleet via CREB bevorderd

  • CREB cytosolisch in neuron

  • Via PKA gefosforyleerd  in de nucleus gelokaliseerd

  • Gefosforyleerd CREB bindt aan CRE, een enhancer die promotor in verschillende genen activeert  transcriptie en translatie geactiveerd  expressie van EW die signaaloverdracht verbeteren


Leren in kleine porties

  • Massaal leren induceert vergeten, leren in kleine porties meer effectief

  • Mechanisme: PP1 induceert vergeten

PP1: defosforyleert CREB, dat inactief wordt


  1. NOS activering

  • Verhoogde postsynaptische Ca influx  presynaptisch effect door retrograde messenger

  • [Ca]i postsynaptisch stijgt  nNOS geactiveerd: L-arginine  citrulline + NO

  • Door NO presynaptisch verbetering in de vrijzetting van glutamaat: NO  GC  cGMP  PKG  betere exocytose en rekrutering (synapsine 1)




    1. Lange termijn depressie

  • Inhibitie van postsynaptische potentialen

  • Draagt bij tot de geheugenmodulatie en filtermechanisme voor de transfer van informatie

  • In het cerebellum belangrijk voor de regeling vd motorische coördinatie

  • Uit bepaalde cellen NO vrijgezet  GC  cGMP  NMDA en NON-NMDA R desensitiseren


het vegetatieve zenuwstelsel

  1. Functionele morfologie

  • In CZS: vele centra die vegetatieve functies sturen

  • Informatie overdracht via efferente vegetatieve zenuwen

  • Vanuit vegetatieve organen: afferente zenuwvezels die informatie terug naar het CZS sturen

  • Efferente & afferente zenuwen = vegetatief zenuwstelsel

  • Werkt in hoge mate zelfstandig, buiten de invloed van onze wil

  • Wij bespreken enkel efferent systeem

  • Efferent systeem: 2 delen: orthosympaticus en parasympaticus

  • Er zijn primaire, secundaire en tertiaire vegetatieve centra




    1. Primaire vegetatieve centra:

  • In de hypothalamus

  • Interactie met hormonaal systeem

  • Hier ontspringen de zenuwvezels die het ruggenmerg bereiken




    1. Secundaire vegetatieve centra:

  • Voor OS: in de grijze stof (C7-C8, T1-T12, L1-2)

  • Voor PS: in de hersenstam: mesencefalon en medulla oblongata en in het sacrale ruggenmerg (S2-S4)

  • Hieruit dalen preganglionaire zenuwvezels naar de tertiaire vegetatieve neuronen af (kort voor OS, lang voor PS)

Hoofdtransmitter is Ach die aan nicotinische R bindt


    1. Tertiaire vegetatieve centra:

  • Voor OS: in de gepaarde grensketen = paravertebrale ganglia

  • Voor PS: in ganglia in de effectororganen (plexus in de wand van het orgaan)

  • Vanuit de tertiaire centra bereiken de postganglionaire vezels het effectororgaan (lang voor OS, kort voor PS)

  • Transmitter voor PS: Ach, muscarinische Ach receptoren

  • Transmitter voor OS: noradrenaline, adrenerge receptoren

Verbinding tss postganglionaire vezel en effectororgaan: transmitter uit de varicositeiten vrijgesteld (verdikkingen vd postganglionaire vezel waarin vesikels met NT zitten




    1. Vegetatieve reflexboog

  • Efferente zenuwen die uitgaan van neuronen in de intermediolaterale kolom

Tranmitters: Ach, noradrenaline, adrenaline, dopamine

  • Afferente zenuwen dragen informatie van de viscerale organen terug naar de secundaire vegetatieve centra

Transmitters: glutamaat, aspartaat, VIP, substance P, angiotensine II, oxytocine, enkefalines, calcitonine gene related peptide (CGRP)

  • Vb: pijn in visceraal orgaan kan activatie vd gladde spieren veroorzaken

Autonome bezenuwing veroorzaakt tal van antwoorden in de verschillende effectorcellen. Deze antwoorden zijn afhankelijk van de receptor in het vegetatieve orgaan. Dezelfde transmitter kan volledig verschillende effecten veroorzaken.





  1. Preganglionaire synaptische verschijnselen

  • Informatie overdracht tss secundair vegetatief centrum en vegetatieve ganglion

Voor PS: wand van het effectororgaan

Voor OS: grensstrengneuronen


OS

  • Eerste synaptische overdracht: Ach en dopamine

  • Postsynaptisch antwoord (complex): snelle depol: fast EPSP (fEPSP), gevolgd door trage hyperpolarisatie: slow IPSP (sIPSP) en vaak door een vertraagde 2de depol: slow EPSP (sEPSP)

  • fEPSP ontstaat door Ach via nicotinische R: gNa en gK stijgen

  • sEPSP ontstaat door daling van de K conductantie die vaak geïnitieerd wordt door de inhibitie van een M-stroom (muscarinisch, gekoppeld met cGMP verhoging of andere structuren met cAMP verhoging)

  • sIPSP ontstaat door daling van de Na conductantie door vrijzetting van presynaptische dopamine, gekoppeld met cAMP verhoging

In andere ganglia wordt de synaptische overdracht door substance P veroorzaakt (mesenterische ganglia)




  1. Informatie overdracht vanuit de postganglionaire zenuwen

Autonoom zenuwstelsel voor de bezenuwing van vegetatieve effectororganen: hartspieren, gladde spieren in de darm, ureter, bronchiën, bloedvaten, exocriene klieren)


    1. Vegetatieve bezenuwing van het hart

  • OS en PS moduleren de frequentie vd hartactiviteit

  • Ook inotrope (sterkte vd contractie) en dromotrope (snelheid) invloed


PS

  • Bezenuwing lang nn. vagi

  • Rechter preganglionaire vezels bezenuwen rechter atrium en SA knoop  rechter vagale stimulering veroorzaakt vertraging van het hartritme

  • Linker vagale vezels bezenuwen atrio-ventriculaire geleidingssysteem

  • PS invloed is beperkt, indirecte inwerking door cholinergische vermindering vd OS invloed


OS

  • Min of meer uniform over hartspier verspreid

  • Preganglionaire vezels vormen synapsen in de cervicale en bovenste thoracale ganglia vd grensketen

  • Postganglionaire vezels lopen naar het hart langs de nn. cardiaci




  • Naast lokale neurale adrenergische modulering, kan ook adrenaline vd bijniermedulla de hartfunctie wijzigen

  • Ventrikels hoofdzakelijk door OS beïnvloed

  • Atria door OS en PS geregeld

Antagonistische werking vooral duidelijk thv SA knoop

Vagus uitschakelen  hartfrequentie stijgt

OS uitschakelen  frequentie daalt


  • Volledig gedenerveerd hart vertoont autonome frequentie die hoger ligt dan rustfrequentie  vagale tonus overweegt tijdens rust

Volgende mechanismen worden geactiveerd:

OS

Activering  receptoren  Gs proteïne  AC  cAMP  PKA  fosforylatie L-type Ca kanalen en fosfolamban  Ca influx

 sterkere contractie: positief inotroop

 steilere diastolische depol: positief chronotroop

 snellere geleiding door AV knoop: positief dromotroop

 vermindering van de drempel: positief bathmotroop

 activering SERCA  snellere relaxatie: positief lusitroop

 grotere hoeveelheid Ca in SR: positief inotroop


PS

Activering M2 receptoren  Gi proteïne  activering K kanaal (GIRK)

 negatief inotroop

 negatief chronotroop

 negatief bathmotroop

negatief dromotroop

Afremming L-type Ca kanalen via verminderde PKA activering
Naast deze efferente zenuwvezels zijn er ook afferente gemyeliniseerde zenuwvezels die signalen uit de  en  receptoren in het hart overbrengen naar het CZS en niet gemyeliniseerde zenuwvezels die pijn veroorzaken bij angina pectoris of infarct.


    1. Vegetatieve effecten op de gladde spiercel

Noradrenaline bindt aan  receptor

Of noradrenaline bindt aan  receptor

 AC  cAMP  K kanaal actief

 PKA  inhibeert MLCK  relaxatie

 fosforyleert fosfolamban  SERCA niet meer afgeremd  meer Ca terug naar SR  relaxatie

Relaxatie door: hyperpolarisering, geen interactie tss actine e myosine, [Ca]i daalt




    1. Regeling vegetatieve receptoren: -receptor

  • “Down regulation” (desensitisatie)

  • -adrenergic receptor kinase (ARK)  inactivering receptor door fosforylering

  • Gefosforyleerde R  geselecteerd voor endocytose  internalisatie  afbraak  minder receptoren = mogelijkheid om postsynaptisch het effectororgaan te moduleren




    1. Informatie overdracht: algemeen

      1. Orthosympatische transmitter

  • Noradrenaline, soms adrenaline

  • Transmitters aan verschillende GPCR gebonden

  • Co-transmitters als modulatoren: ATP, adenosine, substance P, somatostatine, e.a.

  • Deze transmitters kunnen ook retrograad de vrijzetting van transmitters aan de membraan vd varicositeiten beïnvloeden

  • OS receptoren: 1, 2 en 1, 2, 3, 4

  • 1: (NA > A) Gq,11 en PLC (IP3, Ca verhoging, DAG, PKC activering)

2: (A > NA) afremming AC, inhibitie L-type Ca kanalen, SERCA, ...


  • 1, 2, 3, 4: via Gs proteïnen activering van AC  cAMP verhoging

1, 4: NA > A

2: A > NA

3: NA = A


  • Verhoging kan verschillende effecten veroorzaken afhankelijk va fosforylatie effect van het targetmolecule (zie ook 3.2) Effecten afhankelijk van transmitter, receptor, signaaltransductie cascade




      1. Parasympatische transmitter

  • Transmitter: Ach

  • Receptoren: muscarinische GPCR subtypes: M1-M5

  • M1, M3 en M5: contractie in gladde spieren via koppeling met Gq,11 en PLC activering, IP3 en DAG productie

  • M2 en M4 koppelen met Gi,o en remmen AC, cAMP en PKA af

  • M2: via Gi,o/GK -subeenheden K stromen activeren en inhibitie Ca kanalen  hyperpolarisatie

In endotheelcellen door prikkeling van M2 R via Ach NO vrijgezet

NO vrijzetting door verhoogde Ca concentratie intracell

 eNOS geactiveerd

NO activeert in gladde spiercellen GC  relaxatie



  • Blokkers ganglionair nicotinisch: curare, hexmethonium, decamethonium

Postganglionair muscarinisch: atropine, scopolamine


  1. Het NANC systeem

  • In verschillende organen zijn zenuwen die Ach, noch adrenaline produceren enorm belangrijk: nonadrenergic-noncholinergic = NANC

  • Vasodilatatie via NANC zenuwen bv voor de peniserectie verantwoordelijk

  • In de long is NANC belangrijk voor bronchodilatatie: defecte NANC functie mee verantwoordelijk voor bronchuscontractie bij astma

  • Transmitter: NO

  • Vaak NO ook co-transmitter die met andere transmitters vrijgezet wordt

  • NO effecten meer en meer belangrijk

  • NO als modulator van synaptische antwoorden (zie eerder)

  • Functionele effecten van NO vrijzetting op effectororgaan (gladde spiercel):

      1. vorming cGMP

      2. activering SERCA

      3. activering PMCA

      4. activering NCX via cGMP

      5. inhibitie L-type Ca kanalen

      6. activering K kanalen

Alle effecten  relaxatie








1   2


De database wordt beschermd door het auteursrecht ©opleid.info 2019
stuur bericht

    Hoofdpagina